Р. Стоилов: МБАЛ „Св. Иван Рилски” Клиника по ревматология.
Ключови думи: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Gastrointestinal toxicity, Cardiovascular toxicity, COX 2 inhibitors
Адрес за контакт: МБАЛ “Св. Иван Рилски”, бул. “Акад. Иван Гешов” №15, 1431 София, email: rmstoilov@abv.bg

НСПВЛ са сред най-често използваните медикаменти в медицинската практика. Те са много полезни за овладяване на болката и другите симптоми на възпалението, но могат да имат и редица неблагоприятни въздействия върху стомашно-чревния тракт, сърдечно-съдовата система, отделителната система и др. Водещият механизъм, определящ както тяхната ефективност, така и тяхната токсичност, е потискането на циклооксигеназата. Инхибирането на COX-1 е свързано с изявата на нежелани лекарствени реакции. COX-2 инхибиторите имат по-малка гастротоксичност, но някои проучвания дадоха основание да се счита, че продължителното лечение с коксиби във високи дози може да повиши риска от сърдечно-съдови инциденти. В обзора е представена информация, че коксибите имат ефективност, съпоставима с тази на неселективните НСПВЛ, значително по-щадящи са за гастро-интестиналния тракт, а някои от тях могат да повишат риска от сърдечно-съдови инциденти.

Ревматичните заболявания се характеризират с висока честота. Всеки 7-ми жител на Земята е с някакви ревматични оплаквания, във всяко 3-то семейство има човек с ревматологичен проблем. Познати са над 200 ревматични болести. Само болните с артрити и остеоартроза в света са около 300 млн., а в Европа – приблизително 100 млн. Повечето от тези заболявания са хронични. Ревматичните болести са една от най-честите причини за временна нетрудоспособност, както и за трайно инвалидизиране. Застаряването на населението и промените в начина на живот на съвременния човек ще увеличават относителния дял на такива хронични болести като остеоартроза, остеопороза, различни видове артрити и др., които зачестяват в късните декади от живота на човека (виж графика 1). Демографските прогнози сочат подчертано нарастване в следващите десетилетия на броя на хората над 60-годишна възраст, както и на тези над 80-годишна възраст. В Европа само ставните болести съставляват около 50 % от всички хронични болестни състояния при лицата над 65-годишна възраст (4). (графика 1) .Честота на най-честите ревматични болести в зависимост от възрастта. Хроничният ход на тези болести изисква постоянно или интермитентно лечение, както и периодичен лекарски и лабораторен контрол. Това е свързано със значителни финансови средства, консумативи, медицинска техника, лекарски труд и др. В Европа икономическият товар само за ревматичните болести е повече от 200 милиарда евро годишно (4). В много случаи работоспособността може да е запазена, но дискомфортът, който те предизвикват, се отразява на качеството на професионалната дейност на засегнатите, както и на качеството на живот в свободното време.

Най-широко използваните медикаменти при лечение на ревматичните болести са НСПВЛ. Те съчетават противовъзпалителен, аналгети- чен и антипиретичен ефект. Ежедневно повече от 30 млн. души по света ползват НСПВЛ. 10% от общата популация в повечето европейски страни приема неселективни НСПВЛ, а при възрастните лица този процент достига 25 (14). С този вид лекарства се постига симптоматично повлияване на ставната болка, на сковаността и отока, както и на функционалния капацитет на опорно-двигателния апарат, т.е. постига се значително клинично подобрение на болните. При клиничното приложение на НСПВЛ е необходимо да се спазват следните принципи: адекватно дозиране; достатъчна продължителност на лечебния курс; съобразяване с индивидуалната чувствителност към НСПВЛ; правилно разпределение на предписаната доза в денонощието; използване на алтернативни форми на приложение /ректално, парентерално, перкутанно/ и т.н.

Независимо че НСПВЛ са изключително полезни за потискане на възпалението и болката, употребата им често се съпътства от нежелани лекарствени реакции. В последните години се отделя все по-голямо внимание на отношението полза/ риск при клиничното приложение на НСПВЛ. Особено внимание заслужават стомашно-чревните нежелани събития (1), а напоследък – и сърдечно-съдовите (8). По данни на Spanish System of Pharmacovigilance (SSPV) за периода 1983–1991 г. са направени 18348 съобщения за НЛР, като 8.8% са били предизвикани от НСПВЛ, които се нареждат на второ място след антибиотиците (15.1%). Най-често цитираните НСПВЛ са: диклофенак (364 съобщения), пироксикам (282), индометацин (197), напроксен (155) и кетопрофен (137).

Неселективните НСПВЛ упражняват своите ефекти като блокират приблизително в еднаква степен двата изоензима на циклооксигеназата – СОХ-1 и СОХ-2. Потискането на индуци- руемата СОХ-2 е свързано с терапевтичните ефекти на НСПВЛ – антиинфламаторен, аналгетичен и антипиретичен. Инхибирането на конститутивната СОХ-1, която поддържа хомеостазата, води до нежелани лекарствени реакции от страна на гастро-интестиналния тракт, бъбреците и сърдечно-съдовата система.

Фиг 1. Механизъм на действие на неселективните НСПВЛ.

Нежеланите въздействия на НСПВЛ върху ГИТ са сигнификантна причина за болестност и смъртност (11). Около 60% от пациентите на хронично лечение с НСПВЛ имат диспептични оплаквания: коремна болка, гадене, повръщане, парене зад гръдната кост; а 15–30% имат ендоскопски доказани гастродуоденални язви. Повечето клинично значими НЛР, свързани с употребата на НСПВЛ, са усложнения на язвата – перфорация, обструкция или кървене (ПОК). Клиничните проучвания показват, че около 1.5% от пациентите с РА и ОА, третирани с НСПВЛ получават ПОК (1, 13, 14).

НСПВЛ потискат синтезата на цитопротективните простагландини, намаляват мукусната и бикарбонатната секреция в стомаха, увреждат повърхностния фосфолипиден слой, намаляват лигавичния кръвоток, увеличават киселинната секреция. Всичко това нарушава баланса между защитните и агресивните фактори в стомаха и дуоденума.



Основните фактори, асоциирани с повишен риск от стомашно-чревни НЛР са:
- висока доза или комбинация от НСПВЛ;
- възраст над 65 години;
- анамнестични данни за язвена болест в миналото;
- продължителна употреба на НСПВЛ;
- едновременно приложение и на други лекарства /антикоагуланти, глюкокортикостероиди и др./;
- сериозни съпътстващи заболявания;
- други: наличие на инфекция с Helicobacter Pylori, тютюнопушене, злоупотреба с алкохол и др.

При наличие на един или няколко от тези фактори, трябва да бъдем особено бдителни. Лицата, които употребяват НСПВЛ, имат три пъти по-висок относителен риск за развитие на сериозни стомашно-чревни НЛР и два пъти по-висок относителен риск от кървене, в сравнение с тези, които не употребяват НСПВЛ. Болните в по-късна възраст, които провеждат лечение с НСПВЛ, са с три пъти по-висок риск от развитие на стомашно-чревни усложнения, в сравнение с употребяващите НСПВЛ в по-млада възраст. Сериозните гастроинтестинални усложнения, вследствие употребата на НСПВЛ, в редица случаи могат да имат летален изход. На графика 2 е показано, че смъртността, причинена от употребата на НСПВЛ в САЩ за 1 година, е съпоставима с тази при болните от СПИН.

(графика 2) Смъртност, причинена от ГИ усложнения вследствие на НСПВЛ, спрямо някои други заболявания /САЩ/.

Във Великобритания приблизително 20% от спешните случаи с усложнения от горните отдели на стомашно-чревния тракт за една година, са причинени от неселективни НСПВЛ /около 12 000 лица/. Седемдесет и един процента от употребяващите неселективни НСПВЛ са с увреждания на тънкото черво, което е установено с капсулна ендоскопия. Само 10% от лицата, които не ползват този вид лекарствени продукти, имат подобни увреждания (7). Лечението на сериозните нежелани лекарствени събития от страна на ГИТ е свързано със значителни икономически загуби. Тоталната цена на лечението на един пациент е от $1800 в Швейцария до $6500 в Холандия (3).

(графика 3) Директна цена, асоциирана със сериозни стомашно-чревни нежелани събития (Chevat, C. et al Pharmacoeconomics, 2002 19, /Suppl.1/, 17-32).


СОХ-2 концепцията породи реални надежди за оптимизиране на баланса между терапевтичната ефективност и нежеланите лекарствени реакции на НСПВЛ, т.е. между ползата и риска. Тази концепция разкри възможности за създаване на нова генерация НСПВЛ, наречени селективни инхибитори на циклооксигеназа 2 (6). Днес разполагаме със значителен опит при приложение- то им. Механизмът на действие на селективните СОХ-2 инхибитори е представен на фигура 3. Те блокират индуцируемата СОХ-2 и щадят конститутивната СОХ-1.



Редица проучвания показаха, че селективните СОХ-2 инхибитори имат обезболяващ и противовъзпалителен ефект, съпоставим с този на неселективните НСПВЛ, но в значително по-голяма степен щадят гастродуоденалната лигавица (10, 13, 15, 16). В последно време беше установено, че някои представители на СОХ-2 инхибиторите при продължителна употреба водят до кардиоваскуларни усложнения. Това създаде предпоставки за разколебаване на положителното отношение към високоселективните СОХ-2 инхибитори, наречени още коксиби. Допуска се, че СОХ-2 инхибицията води до нарастване на потенциалния риск от тромбоемболични сърдечно-съдови прояви, както е установено в проучването VIGOR (9). Предполагаемият механизъм за това се свързва с потискането на синтезата на съдовия простациклин (PgI2), без да се потиска синтезата на тромбоксан A2 (TXA2) от тромбоцитите. СОХ-2 инхибиторите не влияят на тромбоцитната агрегация (12, 18). На фигура 4 е представена протромботичната хипотеза.


Трябва да подчертаем, че пациентите, включени в проучването VIGOR, са лекувани с Vioxx (rofecoxib) 50 mg/дневно в продължение на 1 година (2). Засега няма данни, че други СОХ-2 селективни инхибитори водят до повишаване на риска от кардиоваскуларни усложнения (9). Като се има предвид, че СОХ-2 селективните инхибитори са различни химични съединения, изглежда по-вероятно да се касае за лекарство специфичен, а не за клас специфичен ефект. На фигура 5 са представени химическите структурни формули на различните коксиби, които са две основни групи – сулфонамиди и сулфонили.


Засега можем да считаме, че клиничните данни, които предизвикаха изтеглянето на Vioxx (rofecoxib), са специфично свързани с него и не би следвало “по подразбиране” да бъдат отнесени и към останалите СОХ-2 селективни инхибитори. При около 1.4 милиона пациенти в САЩ, употребяващи СОХ-2 селективни и неселектив- ни НСПВЛ, е проучен рискът от остър миокарден инфаркт. Установено е, че при пациентите на celecoxib, рискът от ОМИ е съизмерим с контролната група, за разлика от лекуваните с rofecoxib 50 mg/дневно и някои други неселективни НСПВЛ (8, 17). На графика 4 са представени данните от Nested Case-Control Study, публикувани в Lancet 2005г (8).

(графика 4) Риск от остър МИ, свързан с употреба на COX-2 селективни инхибитори и неселективни НСПВЛ (~1.4 милиона пациенти)


Американската агенция за храни и лекарства (FDA) препоръчва на фармацевтичните компании да ревизират лекарствените указания за неселективните НСПВЛ, както и за СОХ-2 инхибиторите. Същите да включат специално предупреждение за повишен риск от сърдечно-съдови нежелани събития и животозастрашаващи стомашно-чревни кръвоизливи (5). В САЩ и Канада COX-2 инхибиторите са контраиндицирани при коронаро-артериална байпас хирургия и периоперативно приложение в кардиохирургията. В Европа (препоръка на ЕМЕА), COX-2 селективните инхибитори и неселективните НСПВЛ имат различна лекарствена информация. Контраиндикации за приложение на COX-2 селективните инхибитори са: сърдечна недостатъчност II-IV клас по NYHA, установена ИБС, периферни артериални болести, мозъчно-съдови заболявания, неконтролирана хипертония (само за Arcoxia [etoricoxib]).

Библиография
1. Armstrong CP, Blower AL. Non-Steroidal Anti-
Inflammatory Drugs And Life Threatening Complications Of Peptic
Ulceration. Gut. 1987; 28:527–532
2. Bombardier C. et al for the VIGOR Study Group.
Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib And
Naproxen In Patients With Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med.
2000; 343:1520–1528.
3. Chevat C. et al. Healthcare Resourse Utilisation And
Costs Of Treating NSAID-Associated Gastrointestinal Toxicity.
A Multinational Perspective. Pharmacoeconomics, 2002; 19 /
Suppl.1/:17-32.
4. European Science Foundation, 26; 2006:1-3.
5. FDA News, April 2005.
6. Goldstein J.L. et al. Reduced Risk of Upper Gastrointestinal
Ulcers With Celexocib: a Novel COX 2 Inhibitors. Am J
Gastroenterol. 2000; 95:1681–1690.
7. Graham D.J.et al Clin. Visible Small-Intestinal Injury in
Chronic NSAID Users. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3:55-59.
8. Graham D.J. et al. Risk of Acute Myocardial Infarction
and Sudden Cardiac Death in Patients Treated with Cyclo-Oxygenase
2 Selective and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory
Drugs: Nested Case-Control Study. Lancet 2005; 365:475–481.
9. Mukherjee D. et al. Risk of Cardiovascular Events
Associated with Selective COX-2 Inhibitors. JAMA.2001; 286:954–
959.
10. Mckenna F. et al. Celecoxib Versus Diclofenac in the
Management of Osteoarthritis of the Knee. Scand J Rheumatol.
2001; 30:11-18
11. National Center for Health Statistics, 1998.
12. Ray W. et al. Weighing the Risks and Benefits of Coxibs,
NSAIDs and Antiplatelet Therapy: Where the Data Lead. Lancet.
2002; 360:1071-1073.
13. Singh G. et al. Gastrointestinal Tract Complications of
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Treatment in Rheumatoid
Arthritis. A Prospective Observational Cohort Study. Arch Intern
Med. 1996; 156:1530–1536.
14. Singh G., Triadafilopoulos. Epidemiology of NSAID Induced
Gastrointestinal Complications.J Rheumatol. 1999; 26(suppl 56):18-
24.
15. Singh G., et al for the SUCCESS-I Investigators. Celecoxib
Versus Naproxen and Diclofenac in Osteoarthritis Patients:
SUCCESS-I Study. Am J Med. 2006; 119:255-266.
16. Silverstein F.F., et al. Gastrointestinal Toxicity with
Celecoxib vs Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Osteoarthritis
and Rheumatoid Arthritis. JAMA. 2000; 284:1247-1255.
17. White W.B. et al. Comparison of Thromboembolic Events
in Patients Treated with Celecoxib, a Cyclooxygenase 2 Specific
Inhibitor, Versus Ibuprofen or Diclofenac. Am J Cardiol. 2002;
89:425–430.
18. Wilner K.D. et al. Celecoxib Does not Affect the
Antiplatelet Activity of Aspirin in Healthy Volunteers. J Clin
Pharmacol. 2002; 42:1027–1030.

Съкращения:
ГИТ - гастро-интестиналния тракт
ССС - сърдечно-съдова система
НСПВЛ - нестероидни противовъзпалителни лекарства
НЛР - нежелании лекарствени реакции
СОХ-1 - циклооксигеназа изоензим 1
СОХ-2 - циклооксигеназа изоензим 2
ПОК - перфорация, обструкция, кървене
РА - ревматоиден артрит
ОА - остеоартроза
ОМИ - остър миокарден инфаркт

Journal of Clinical Medicine, Брой 1.

За JCM

Journal of Clinical Medicine, издание на фондация Communitas, е ново медицинско списание, в което всяка статия ще се представя на български и английски език. Водеща цел на редакционната колегия на списанието ще бъде да поощрява и популяризира развитието на медицинската наука като публикува конкурентни виждания и научни разработки в областта на: клиничната медицина и предклинични научни разработки с непосредствено клиничноприложение; лекарствената безопасност и добрата регулаторна практика; фармакоикономика и здравен мениджмънт, както и виждания и разработки в областта на студентското и следдипломно обучение по медицина.


www.doctorbg.com